در طی دو دهه گذشته ، فیبروز ریوی و هایپرتانسیون شریان پولمونر ( PAH )   به عنوان  علت اصلی مورتالیتی و موربیدیتی در مبتلایان به اسکلروز سیستمیک)  (SSc  مطرح بوده است .   طول عمر سه ساله در مبتلایان به   SSc    و      PAH    تقریبأ        ۵۰%  تا ۶۰%  تخمین زده می شود .PAH  به دلیل پرولیفراسیون و انقباض سلولهای ماهیچه ای صاف در جدار آرتریولهای ریوی  ( عروق کوچکتر از  mm0.5  ) ایجاد می شود . ۱

از لحاظ اپیدمیولوژیک پره والانس مطرح شده برای  PAH در بیماری  SSc حدود ۸ تا ۱۲ % می باشد.۲

در گذشته  PAH به عنوان عارضه ای دیر رس در مبتلایان به SSc بادر گیری پوستی محدود  lcSSc)  ( در نظرگرفته می شده است ولی بر طبق مطالعه Hachulla   و همکاران در سال ۲۰۰۹ ، PAH    می تواند شروع زودرسی در این بیماران داشته باشد ۳٫

مطالعه  Hunzelmann  و همکاران در سال ۲۰۰۸  و هم چنین مطالعه  Nihtyanova  و همکاران در سال ۲۰۱۰  نشان داد،PAH با شیوع تقریبأ یکسان در مبتلایان SSc با در گیری منتشر پوستی (dcSSc)  نیز دیده می شود. ۴۵,

مکانیسم های هایپرتانسیون پولمونر ) PH ( در  SSc    :

۱-  PH   همراه با واسکولوپاتیِ پرولیفراتیوِ  پولمونری یا  PAH

۲-  PH   همراه با فیبروز ریوی ناشی از تخریب  پارانشیم ریوی

۳-  هایپرتانسیون  سیستم وریدی پولمونری    Pulmonary  Venous  hypertention( post-capillary PH)

۴-  ‘out  of  proportion’  to that expected from   PCWP     Post-capillary PH

۵-  PVOD    یا  Pulmonary  veno-occlusive  disease

۶-  POPH   یا   Porto – pulmonary  hypertension

۷- ترکیبی از هر کدام از موارد فوق.۱

باتوجه به اهمیّت ، PVOD   به اختصار شرح داده می شود :

PVOD   ناشی از ضایعات عروقی منتشرتر در اسکلرودرمی است .وجود   PVOD در SSc   معمولأ همراه با آرتریولار میکروآنژیوپاتی بوده و ممکن است منجر به ادم پولمونر هیدروستاتیک شود ، بدون اینکه  دیس فانکشن  LV   وجود داشته باشد، که این مساله اغلب به دنبال درمان  PAH   با وازودیلاتورهای اختصاصی اتفاق می افتد .۶

در مقایسه با   isolated  PAH  بیماران با PVOD  اغلب هایپوکسمی شدیدتر  و  کاهش بیشتری در  DLCO   دارند.        یافته های مشخصۀ HRCT   شامل بزرگی لنف نودها، نمای کدورتهای centrolobular ground glass  و  septal  lines می باشد.۷

 همچنین وجود  occult  alveolar  hemorrhage در لاواژ برونکوآلوئولار مطرح کننده PVOD  است.

تشخیص  PVOD مهم است زیرا  وازو دیلاتورهای پولمونری معمولأ در این فرم PAH  موثر نیستند و حتی گاهی  مضر میباشند )بعضی از بیماران با تجویز بعضی از این داروها دچار ادم ریوی می گردند(.

درمان انتخابی در PVOD پیوند ریه می باشد.

تشخیص هایپرتانسیون پولمونر

علائم بالینی و معاینه فیزیکی

 

سمپتومها فقط زمانی ایجاد می شود که انسدادعروق ریوی به صورت وسیع اتفاق افتاده باشد. شایعترین سمپتوم PAH ،  تنگی نفس تدریجی و پیش رونده می باشد) زمانی که بیمار از پله بالا میرود یا کارهای منزل را می خواهد انجام دهد به تدریج دچار تنگی نفس می شود( .

علائم بالینی در جدول زیر خلاصه شده اشت :۱

Table 1    Clinical presentation

Declining	Symptomatic	Preclinical
Dyspnea at rest Severe impairment of exercise – tolerance Hypoxemia Syncope Chest  pain Oedema Right heart failure	Increasing   dyspnea on exertion Decreasing exercise  tolerance Fatigue	Few  symptoms  manifest ,or are mistaken for lack of fitness
WHO / NYHA  class IV	WHO / NYHA  class  II–III	WHO / NYHA  class  ۱

معاینه فیزیکی بیماران در مراحل اولیه اغلب نرمال است . اولین علامت فیزیکی  P2   بلند است. با افزایش  PAP  ،بطن راست تحت فشار قرار گرفته وعلائم نارسائی قلبی شامل : تاکی کاردی ،تاکی پنآ ،سیانوز و افزایش فشار وریدی اتفاق می افتد .

سوفل نارسائی تریکوسپید  ممکن  است  شنیده شود . هپاتو مگالی از دیگر یافته ها می باشد .

ادم ممکن است در مبتلایان به  SSc   با توجه به سفتی پوست بارز نباشد .

الکتروکاردیوگرام ECG :

نکات غیر طبیعی در   ECG   ممکن است شامل   P Pulmonale  ، انحراف محور الکتریکی قلب به سمت راست ، شواهد هیپر تروفی بطن راست ،  RBBB  و طولانی شدن  QTC   باشد.۸

طولانی شدن کمپلکس QRS و QTC شدت بیماری را نشان می دهد . ۹,۱۰

آریتمی های سوپرا  ونتریکولار  در موارد پیشرفته بیماری ممکن است دیده شود. یک   ECG  غیر طبیعی ممکن است به تشخیص کمک کند ولی یک  ECG  نرمال نمیتواند رد کننده تشخیص   PH  باشد.۱۱

عکس قفسه صدری   

یافته های رادیوگرافی شامل گشادی شاخه های مرکزی شریان پولمونری و کاهش شاخه های محیطی شریانی بوده، ودر موارد پیشرفته بزرگی دهلیز وبطن راست نیز ممکن است مشاهده شود .۱۲

تستهای فانکشن ریوی  ( PFT)  و   ABG  

تستهای فوق نشان می دهد که مشکلات پارانشیمی  ریه ویا راههای هوائی ریه تا چه حد در ایجاد هایپرتانسیون پولمونری سهم دارند .۱۳۱۴,

اکوکاردیوگرافی :

اکوکاردیوگرافی ترانس توراسیک مؤثرترین روش غربالگری هایپرتانسیون پولمونر در بیماران  SSc  می باشد.

PAP   سیستولیک بر اساس   Peak  tricuspid  regurgitation  velocity  (TRV) وبرطبق فرمول زیر محاسبه میگردد :

s PAP =   ۴  (TRV)²  +  RA  pressure

با توجه به اینکه در بعضی از بیماران   trivial    یا   Mild  TR   وجود دارد و یا در برخی دیگر سیگنال داپلر  TR   کیفیت لازم جهت محاسبه را ندارد از فاکتورهای دیگری نیز علاوه بر   TR  جهت ارزیابی احتمال  PH  استفاده می شود .

 بر اساس ( TRV )  و سایر یافته های اکوکاردیوگرافیک طبق جداول زیر  احتمال   PH   مطرح می شود .

 بر اساس ( TRV )  و سایر یافته های اکوکاردیوگرافیک طبق جداول زیر  احتمال   PH   مطرح می شود .

Table 2  Echocardiographic probability of pulmonary hypertension in symptomatic patients with a suspicion of pulmonary hypertension

a See next able

Table 3  Echocardiographic signs suggesting pulmonary hypertension used to assess the probability of pulmonary hypertension in addition to tricuspid regurgitation velocity

چک بیومارکر ها :

بر اساس مطالعه  Mukerjee  , ۲۰۰۳   و   Williams , 2006، سطح  N –terminal    pro-brain  natriuretic  peptide    ( NT-ProBNP)       ارتباط مهمی با همو دینامیک بیماران دارد . ۲,۱۵

سطح   NT-Pro   BNP >100  pg/ml     و    DLCO  < 60%   زمانی که به یافته های اکو کاردیوگرافی اضافه شود تا  ۲۷ % می تواند به تشخیص بیشتر  PH   کمک کند .۱۶

  (RHC)  Right  Heart  Cathteriztion

RHC  برای قطعی کردن تشخیص PH  و ارزیابی شدت اختلالات همودینامیک لازم است . ۱۷

در بیمارانی که فاکتورهای خطر برای بیماریهای عروق کرونر دارند ودر کسانی که مستعد نارسائی قلب می باشند و   EF  نرمال دارند و هم چنین در کسانی که شواهد اختلال فانکشن سیستولیک  یا دیاستولیک بطن چپ را دارند باید علاوه بر RHC  ، کاتتریزاسیون بطن چپ نیز انجام شود .

اندازه گیری فشارهای   PA  ،     PA  wedge،   RA   و RV  باید انجام شود .

در مورد  PAWP  که نمایانگر فشار  LA  میباشد باید میانگین ۳ بار اندازه گیری بیان شود . همه اندازه گیری ها باید در انتهای بازدم نرمال باشد و نیازی به نگه داشتن نفس نمی باشد .

جهت محاسبـه  Saturation   و انجام اکسی متری ، نمونه های خون باید از    high  SVC ،   IVC، PA   وشریان سیستمیک گرفته شود .۱۱

 تعریف همودینامیک  PH  :

PH یعنی افزایش در mean pulmonary  arterial  pressure(PAPm)   که در حالت استراحت در RHC  محاسبه               می گرددو معادل  PAP m ≥ ۲۵  mmhg  می باشد.۱۸

   Table 4 Haemodynamic definitions of pulmonary hypertension

 a  All values measured at rest

پس از انجام بررسی های فوق براساس جدول زیر ارزیابی ریسک در بیماران انجام خواهد شد .

Table 5    Risk assessment in pulmonary arterial hypertension

در بیماران   SSc بدون علامت ،اکو کاردیوگرافی در حالت استراحت به عنوان یک تست غربالگری توصیه می شود و به دنبال آن اکوی سالیانه همراه با  DLCO    وچک بیومارکر هاتوصیه می شود . ۱۹,۲۰,۱۱

در مرکزما پس ازانجام اکوکاردیوگرافی برطبق جدول زیر جهت اقدام بعدی تصمیم گیری میشود.

Table 6   Diagnostic management suggested according to echocardiographic probability of pulmonary          hypertension

Echocardiographic probability of PH	Next step in management
Low	Echo follow-up should be considered
Intermediate	Further assessment of PH including RHC should be considered
High	RHC

در مرکز ما در مورد بیمارانی که انجام  RHC  را refuse      نمایند ویا درمواردی که امکان انجام RHC وجود نداشته باشد پس از ۲ بار انجام اکو کاردیوگرافی ترانس  توراسیک     به فاصله ۳ ماه و اثبات شواهد   PH  و پس از   رد کردن    PVOD   درمان هایپرتانسیون پولمونربا یکی از داروهای گروه Phosphodiesterase type5  inhibitors     یعنیSildenafil   یا  Tadalafil   شروع   می گردد(باتوجه به مکانیسم اثر این داوها ومشکلات عروقی این بیماران).

درمان  :

هدف کلی درمان رسیدن به وضعیت    low  risk     بر اساس جدول ۵   می باشد که این حالت معمولأ همراه با توانایی بیشتر جهت انجام فعالیتهای فیزیکی ،بهبود کیفیت زندگی ، بهبود فانکشن بطن راست وکاهش ریسک مورتالیتی می باشد .

اصول کلی درمان :

از نظر فعالیت فیزیکی ، بیماران باید تشویق شوند که در محدوده ای که علائم آنها اجازه میدهد فعالیت فیزیکی داشته باشند ولی لازم است از انجام فعالیتهای شدید پرهیز نمایند .

-آنتی کواگولانهای خوراکی بر اساس شرایط منحصر به فرد هر   case  و حضور عوامل مستعد کننده برای ایجاد ترومبوز (thrombophilic   predisposion )  در نظر گرفته شود  . c     ۲۱,۲۲  Class IIb, Level

– دیورتیکها زمانی تجویز می شوند که در بیماران شواهدی از نارسائی بطن راست و احتباس مایع وجود داشته باشد . ,Class I    Level c   ۲۳

-تجویز مداوم و طولانی مدت اکسیژن زمانی توصیه می شود که arterial   blood  O2  pressure   دائمأ زیر mmhg 60 باشد .

,Class I    Level c  , ۲۴

کمبود آهن در مبتلایان به اسکلرودرمی و هایپرتانسیون پولمونر تا حد ۴۶ %از بیماران هم گزارش شده است .۲۵

لذا اندازه گیری منظم سطح آهن بیماران باید در نظر گرفته شده ودر صورت مشاهده شدن کمبود آهن ،ضمن بررسی علت  آن ،  درمان باید شروع شود.

درمانهای داروئی اختصاصی

آنتاگونیستهای رسپتور های اندوتلین  ( Endothelin  receptor  antagonists )

 

از این گروه Bosentan  که یک داروی خوراکی بوده و یک  dual endothelin type A and B antagonist  می باشد، توصیه میگردد. این دارو  با دوز  mg 62.5  ،دو بار در روز تجویز می شود و بعد از یک ماه  بهmg   ۱۲۵ دو بار در روز افزایش می یابد ( در صورت عدم افزایش آنزیمهای کبدی ویا سایر عوارض جانبی مهم ) .

آنزیمهای کبدی باید به صورت ماهیانه در بیمارانی که  این دارو را دریافت می کنند  چک شود .,۱۱۱

Phosphodiesterase type5  inhibitors     

                                

از این گروه دو داروی   Sildenafil   و   Tadalafil    تجویز می شود .

Sildenafil   با دوز   mg  ۲۰  سه بار در روز تجویز می شود.

Tadalafil    با دوز  mg  ۲۰  شروع شده  و  بهmg 40در روز افزایش می یابد .(once daily)

عمده عوارض این دو دارو به دلیل وازودیلاتاسیونی است که ایجاد می کنند و شامل سردرد ،فلاشینگ و epistaxis  می باشد .۱,۲۶

Prostacyclin  analogues  and  prostacyclin receptor  agonists   

   

از این دسته به Iloprost  اشاره می شود که به صورت IV    یا  aerosol  می تواند تجویز شود . به طور کلی Iloprost   استنشاقی خوب تحمل شده و شایعترین عارضه گزارش شده آن فلاشینگ و درد فک بوده است .

در مطالعات تأثیر آن بر روی بهبود علائم و بهبود تحمل فعالیت فیزیکی زمانی که بین ۶  تا ۹  بار در روز استفاده  گردیده، نشان داده شده است.

  Iloprost به صورت  IV  با دوز kg /min/   ng0.5   شروع شده و به kg /min/   ng2 max dose  افزایش داده می شود و برای ۶ ساعت در۵ روز متوالی تجویز می شود که باعث بهبود در توانائی انجام فعالیت فیزیکی و همو دینامیک می گردد. ۱

Transplantation

 بیماری  SSc   نباید به عنوان یک کونترا اندیکاسیون اولیه برای پیوند ریه در نظر گرفته شود . ۲۷

در رابطه با اندیکاسیونها و کنترا اندیکاسیونهای پیوند ریه در  SSc   باید به صورت خاص بر روی مسائل گوارشی از جمله ریفلاکس گاسترو ازوفاژیال و بیماریهای روده ای وبر روی در گیری های قلبی ، کلیوی  و پوستی  دقت شود .۱۱

درمرکز ما بیماران طبق الگوریتم زیر تحت درمان  قرار می گیرند.رسیدن به پروفایل Low riskوماندن دراین پروفایل به عنوان پاسخ کافی  به درمان درنظر گرفته می شود.

در اینجا لازم به ذکر است  follow  upبیماران و ارزیابی پاسخ به درمان آنها  طبق جدول زیر انجام خواهد شد .

Table 7     Suggested assessment and timing for the follow-up of patients

	At baseline	Every 3–۶ monthsa	Every 6–۱۲ monthsa	۳–۶ months after changes in therapya	In case of clinical worsening
Medical assessment and determination of functional class	+	+	+	+	+
ECG	+	+	+	+	+
Echo	+		+	+	+
Right  heart catheterization	+		+˟	+˟	+

  a   Intervals to be adjusted according to patient needs.

در مرکز ما برای این دومورد از اکوکاردیوگرافی جهت فالواپ استفاده می شود. ˟

  

References

۱٫Hachulla, E.,Coghlan ,G., EULAR Textbook on Systemic Sclerosis,ch.22 ( Pulmonary arterial hypertension associated with scleroderma) ,2013.

۲٫Mukerjee, D., St George, D., Coleiro, B., Knight, C., Denton, C.P., Davar, J., Black, C.M. and Coghlan, J.G., 2003. Prevalence and outcome in systemic sclerosis associated pulmonary arterial hypertension: application of a registry approach. Annals of the rheumatic diseases, 62(11), pp.1088-1093.

۳٫Hachulla, E., Launay, D., Mouthon, L., Sitbon, O., Berezne, A., Guillevin, L., Hatron, P.Y., Simonneau, G., Clerson, P. and Humbert, M., 2009. Is pulmonary arterial hypertension really a late complication of systemic sclerosis?. CHEST Journal, 136(5), pp.1211-1219.

۴٫Hunzelmann, N., Genth, E., Krieg, T., Lehmacher, W., Melchers, I., Meurer, M., Moinzadeh, P., Müller-Ladner, U., Pfeiffer, C., Riemekasten, G. and Schulze-Lohoff, E., 2008. The registry of the German Network for Systemic Scleroderma: frequency of disease subsets and patterns of organ involvement. Rheumatology, 47(8), pp.1185-1192.

۵٫Nihtyanova, S.I., Tang, E.C., Coghlan, J.G., Wells, A.U., Black, C.M. and Denton, C.P., 2010. Improved survival in systemic sclerosis is associated with better ascertainment of internal organ disease: a retrospective cohort study. Qjm, 103(2), pp.109-115.

۶٫Montani, D., Achouh, L., Dorfmüller, P., Le Pavec, J., Sztrymf, B., Tchérakian, C., Rabiller, A., Haque, R., Sitbon, O., Jaïs, X. and Dartevelle, P., 2008. Pulmonary veno-occlusive disease: clinical, functional, radiologic, and hemodynamic characteristics and outcome of 24 cases confirmed by histology. Medicine, 87(4), pp.220-233.

۷٫Günther, S., Jaïs, X., Maitre, S., Berezne, A., Dorfmüller, P., Seferian, A., Savale, L., Mercier, O., Fadel, E., Sitbon, O. and Mouthon, L., 2012. Computed tomography findings of pulmonary venoocclusive disease in scleroderma patients presenting with precapillary pulmonary hypertension. Arthritis & Rheumatism, 64(9), pp.2995-3005.

8. Bonderman D, Wexberg P, Martischnig AM, Heinzl H, Lang MB, Sadushi R,Skoro-Sajer N, Lang IM. A noninvasive algorithm to exclude pre-capillary pulmonary hypertension. Eur Respir J 2011;37:1096–۱۱۰۳٫

9. Rich JD, Thenappan T, Freed B, Patel AR, Thisted RA, Childers R, Archer SL. QTc prolongation is associated with impaired right ventricular function and predicts mortality in pulmonary hypertension. Int J Cardiol 2013;167:669–۶۷۶٫

10. Sun PY, Jiang X, Gomberg-Maitland M, Zhao QH, He J, Yuan P, Zhang R, Jing ZC.Prolonged QRS duration: a new predictor of adverse outcome in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Chest 2012;141:374–۳۸۰٫

۱۱٫۲۰۱۵ ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension ,The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS)

12. Milne EN. Forgotten gold in diagnosing pulmonary hypertension: the plain chest radiograph. Radiographics 2012;32:1085–۱۰۸۷٫

13. Trip P, Nossent EJ, de Man FS, van den Berk IA, Boonstra A, Groepenhoff H, Leter EM,Westerhof N, Grunberg K, Bogaard HJ, Vonk-Noordegraaf A. Severely reduced diffusion capacity in idiopathic pulmonary arterial hypertension: patient characteristics and treatment responses. Eur Respir J 2013;42:1575–۱۵۸۵٫

14. Sun XG, Hansen JE, Oudiz RJ,Wasserman K. Pulmonary function in primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2003;41:1028–۱۰۳۵٫

۱۵٫Williams, M.H., Das, C.L.A.R.E., Handler, C.E., Akram, M.R., Davar, J.O.S.E.P.H., Denton, C.P., Smith, C.J., Black, C.M. and Coghlan, J.G., 2006. Systemic sclerosis associated pulmonary hypertension: improved survival in the current era. Heart, 92(7), pp.926-932.

۱۶٫Khanna,D.,Saggar,R.,Furst,D.E.,et al.( 2010) Predictive value of non-invasive tests for the diagnosis of scleroderma-associated pulmonary hypertension: PHAROS registry . [abstract].Arthritis and Rheumatism,62(Suppl 10),p.729.

17. Hoeper MM, Lee SH, Voswinckel R, Palazzini M, Jaı¨s X, Marinelli A, Barst RJ,

Ghofrani HA, Jing ZC, Opitz C, Seyfarth HJ, Halank M, McLaughlin V, Oudiz RJ,

Ewert R, Wilkens H, Kluge S, Bremer HC, Baroke E, Rubin LJ. Complications of

right heart catheterization procedures in patients with pulmonary hypertension

in experienced centers. J Am Coll Cardiol 2006;48:2546–۲۵۵۲٫

18. Hoeper MM, Bogaard HJ, Condliffe R, Frantz R, Khanna D, Kurzyna M, Langleben D,

Manes A, Satoh T, Torres F,Wilkins MR, Badesch DB. Definitions and diagnosis of

pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2013;62(Suppl):D42–D50.

19. Hachulla E, Gressin V, Guillevin L, Carpentier P, Diot E, Sibilia J, Kahan A, Cabane J,

Frances C, Launay D, Mouthon L, Allanore Y, Kiet PT, Clerson P, de Groote P,Humbert M. Early detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: a French nationwide prospective multicenter study. Arthritis Rheum 2005;52: 3792–۳۸۰۰٫

20. Khanna D, Gladue H, Channick R, Chung L, Distler O, Furst DE, Hachulla E, Humbert M, Langleben D, Mathai SC, Saggar R, Visovatti S, Altorok N,Townsend W, FitzGerald J, McLaughlin VV. Recommendations for screening and detection of connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension. Arthritis Rheum 2013;65:3194–۳۲۰۱٫

21. Olsson KM, Delcroix M, Ghofrani HA, Tiede H, Huscher D, Speich R, Gru¨nig E,

Staehler G, Rosenkranz S, Halank M, Held M, Lange TJ, Behr J, Klose H,

Claussen M, Ewert R, Opitz CF, Vizza CD, Scelsi L, Vonk-Noordegraaf A,

Kaemmerer H, Gibbs JS, Coghlan G, Pepke-Zaba J, Schulz U, Gorenflo M,

Pittrow D, Hoeper MM. Anticoagulation and survival in pulmonary arterial hypertension:

results from the Comparative, Prospective Registry of Newly Initiated

ESC/ERS Guidelines 117 Downloaded from http://eurheartj.oxfordjournals.org/ by guest on January 22, 2016 Therapies for Pulmonary Hypertension (COMPERA). Circulation 2014;129:

۵۷–۶۵٫

22. Jaı¨s X, Launay D, Yaici A, Le PJ, Tcherakian C, Sitbon O, Simonneau G,

Humbert M. Immunosuppressive therapy in lupus- and mixed connective tissue

disease-associated pulmonary arterial hypertension: a retrospective analysis of

twenty-three cases. Arthritis Rheum 2008;58:521–۵۳۱٫

23. Cohn JN. Optimal diuretic therapy for heart failure. Am J Med 2001;111:577.

24. ۲۴٫ Sandoval J, Aguirre JS, Pulido T, Martinez-Guerra ML, Santos E, Alvarado P,

Rosas M, Bautista E. Nocturnal oxygen therapy in patients with the Eisenmenger

syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:1682–۱۶۸۷٫

25. ۲۵٫ Ruiter G, Lanser IJ, de Man FS, Van Der Laarse WJ, Wharton J, Wilkins MR,

Howard LS, Vonk-Noordegraaf A, Voskuyl AE. Iron deficiency in systemic sclerosis

patients with and without pulmonary hypertension. Rheumatology (Oxford)

۲۰۱۴;۵۳:۲۸۵–۲۹۲٫

26. Vachiery JL, Huez S, Gillies H, Layton G, Hayashi N, Gao X, Naeije R. Safety, tolerability

and pharmacokinetics of an intravenous bolus of sildenafil in patients with

pulmonary arterial hypertension. Br J Clin Pharmacol 2011;71:289–۲۹۲٫

27. Launay D, Savale L, Berezne A, Le PJ, Hachulla E, Mouthon L, Sitbon O, Lambert B,Gaudric M, Jaı¨s X, Stephan F, Hatron PY, Lamblin N, Vignaux O, Cottin V, Farge D,Wallaert B, Guillevin L, Simonneau G, Mercier O, Fadel E, Dartevelle P,Humbert M, Mussot S. Lung and heart-lung transplantation for systemic sclerosispatients. A monocentric experience of 13 patients, review of the literature and position paper of a multidisciplinary working group. Presse Med 2014;43: e345–e363.